Voix d'ORL #1 - L'oreille du futur : innovations en implant cochléaire et thérapies de demain

Introduction : Voix d'ORL, un podcast vivason, aujourd'hui avec la docteure Ghizlene Lahlou et le professeur Yann Nguyen, ils vont nous parler de l'oreille du futur, innovation en implants cochléaires et thérapie de demain.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Bonjour à toutes et à tous, je suis très heureuse aujourd'hui de faire ce podcast avec le professeur Yann Nguyen que j'accueille aujourd'hui, qui est chirurgien ORL à la Pitié-Salpêtrière à Paris, qui est chercheur également à l'Institut Reconnect à Paris. Et donc aujourd'hui, on va vous parler ensemble de l'oreille du futur. Je me présente, je suis le docteur Ghizlene Lahlou. Je travaille également en tant que chirurgien ORL à la Pitié-Salpêtrière et puis en tant que chercheur à l'Institut Reconnect. Et l'objectif aujourd'hui de notre discussion est un peu de... Faire un point des avancées majeures en termes de chirurgie autologique pour traiter les surdités, actuellement et dans les années à venir. Alors, la première partie de notre podcast va parler surtout de chirurgie robotique. Et donc, pour ça, je vais me permettre de poser quelques questions à Yann Nguyen. La première, c'est qu'est-ce que la chirurgie robotique ? En quoi ça consiste en pratique ?

Pr Yann NGUYEN, ORL : Bonjour Rizlen, bonjour à tous. Alors la chirurgie robotique, c'est tout simplement l'utilisation d'un robot au cours d'une intervention chirurgicale. Ce robot qui peut être soit un outil d'assistance, soit un outil qui va effectuer une tâche à la place du chirurgien.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Alors ça signifie quoi concrètement ? Qu'est-ce que fait le robot à la place du chirurgien ? Et dans quelle situation est-ce que tu utilises le robot aujourd'hui en chirurgie autologique ?

Pr Yann NGUYEN, ORL : Alors si on parle plus précisément de l'autologie, donc la chirurgie de l'oreille, ce qui nous intéresse plutôt aujourd'hui, on parle de quelques systèmes qui vont être essentiellement utilisés dans l'implant cochléaire. Un système français, un système autrichien et un système américain. Au quotidien, j'utilise plutôt le système français qui va être disponible pour l'insertion d'implants cochléaires, que ce soit des électrodes droites ou périmodulaires. Cela va aussi nous assister pour la chirurgie de l'otite chronique. On va donc l'utiliser pour porter des endoscopes, pour nous assister sur l'exposition au cours de toute cette chirurgie par voie transcanalaire. Et enfin, la dernière indication, la dernière application, c'est le fait que le robot va pouvoir porter une fibre laser dans la chirurgie de l'otospongiose.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Donc si je comprends bien, les trois principales indications, la principale c'est l'implant cochléaire, et puis les deux autres, l'otospongiose et la chirurgie de l'otite chronique. Donc au final, ça prend une grande partie de la chirurgie otologique.

Pr Yann NGUYEN, ORL : Effectivement, ça va couvrir quasiment l'ensemble des indications de notre surspécialité, ce qui était indispensable parce que... ces outils sont coûteux et donc pour les financer il faut qu'ils soient utiles d'une part et qu'ils puissent être employés quasiment au quotidien de nombreux robots chirurgicaux sont multidisciplinaires ce n'est pas le cas de ce robot français ni même du robot étrichien ou du système américain le fait qu'il puisse couvrir toutes les indications d'autologie va faciliter son acquisition et son utilisation par l'ensemble des équipes.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Parfait. Et si je ne dis pas de bêtises, les robots autrichiens et américains, eux, se sont concentrés surtout sur l'implant cochléaire ?

Pr Yann NGUYEN, ORL : Sur l'implant cochléaire, le robot autrichien, lui, est capable d'aller fraiser l'os temporal de la surface jusqu'à la cochlée. Il est couplé avec des systèmes de navigation et de monitorage du nerf facial. Il va créer un tunnel, donc il nécessite... une très haute précision avec une erreur sur le fraisage inférieur à 0,3 mm donc finalement une précision qui est nécessaire pour ne pas entraîner de lésions au nerf facial au cours de cette chirurgie il va pouvoir aussi insérer les implants cochléaires le système américain est un système entre guillemets plus simple il a pour principal avantage d'être moins coûteux parce que c'est un système à usage unique, mais il ne va être utilisé que pour l'insertion de l'implant cochléaire.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Très bien. Et en pratique quotidienne, qu'est-ce que ça t'apporte l'utilisation du robot dentée chirurgie ?

Pr Yann NGUYEN, ORL : Alors... Le principal apport de la robotique en autologie, c'est le même que dans beaucoup d'autres spécialités. Le fait qu'on utilise une machine va nous permettre de mieux contrôler nos mouvements. Les machines ne tremblent pas, les machines ne se fatiguent pas et les machines sont capables de réaliser des déplacements lents, réguliers, de petites dimensions. Et donc, ces caractéristiques et ces avantages... que l'on met en action pour la chirurgie de l'oreille, qui, comme tu le sais puisque tu la pratiques aussi, est une microchirurgie dans laquelle la dextérité est vraiment critique. Et donc, on attend de ces systèmes qu'ils puissent nous aider à améliorer notre dextérité.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Tout à fait. Je confirme en effet, et je confirme surtout pour l'implant cochléaire, où en effet on est assez bluffé de la... La précision de l'insertion et de la lenteur de l'insertion avec le robot. Et pour le patient, parce que le chirurgien sait bien que le chirurgien soit content, mais le principal, c'est ce que ça apporte au patient. Qu'est-ce que le robot va apporter au patient ?

Pr Yann NGUYEN, ORL : Alors, ça va dépendre un peu des indications dans lesquelles on va utiliser le robot. Dans le cadre de l'implantation cochléaire, des études menées à Brest et en Belgique, on montrait une meilleure préservation de la fonction vestibulaire lors de l'implantation cochlée robotisée. Et une étude belge comparant la main et le robot montre une meilleure préservation de l'audition résiduelle. Donc ça met en exergue le fait que la précision et la lenteur de l'insertion va permettre de mieux préserver les structures de l'oreille interne. Aujourd'hui, le bénéfice... Sur l'audition où les performances de l'implant cochlère ne sont pas encore démontrées, on a une étude multicentrique nationale qui est menée par l'équipe de Nantes qui s'attache à cette question et nous devrions avoir les résultats de cette étude dans l'année à venir.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Parfait. Et sur les autres chirurgies, par exemple l'otospongiose ?

Pr Yann NGUYEN, ORL : Sur l'otospongiose, le robot va pouvoir tenir le laser. Le bénéfice est essentiellement pour le chirurgien parce qu'il va obtenir une meilleure précision des tirs d'une part et puis surtout le robot va permettre de tenir la fibre en place au fond de l'oreille et donc diminuer la fatigue du chirurgien et notamment la concentration qui est nécessaire pour maintenir la durée d'une chirurgie des instruments au fond de l'oreille de manière complètement stable. Et enfin, sur la dernière application, sur la chirurgie de l'otite chronique, on va combiner les bénéfices de l'endoscopie et de la chirurgie à deux mains. Et l'utilisation de l'endoscope va faciliter la technique de la chirurgie endoscopique. Et donc, nous allons pouvoir réaliser plus de voies endorales ou transcanalaires. Et donc, ça veut dire, pour le patient, des suites plus courtes, une incision plus petite et donc moins de douleur.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Parfait. Je pense que c'est quelque chose qui devrait séduire à la fois les chirurgiens et les patients. Les autres chirurgiens, parce qu'on a l'impression que le robot, c'est quelque chose qui est coûteux, qui est aussi peut-être réservé au grand centre, au grand CHU. Est-ce que ça se démocratise ? Est-ce qu'il y a des formations qui sont... prévues pour la chirurgie autologique robotisée ?

Pr Yann NGUYEN, ORL : Aujourd'hui, il n'y a pas d'acte spécifique à cette chirurgie robotique. Il n'y a pas de remboursement spécifique qui permette de faciliter l'acquisition d'un tel système. Effectivement, c'est réservé à des services ORL ou des équipes qui comprennent de nombreux chirurgiens pour mutualiser le coût d'acquisition. c'est souvent financé par des budgets innovation. Et aujourd'hui, on a à peu près 25 équipes en Europe et dans le monde qui utilisent le robot. Et probablement que sur l'année 2026, donc l'année prochaine, on aura deux ou trois équipes supplémentaires qui vont nous rejoindre.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Et en termes de formation, qu'est-ce qui est possible pour la formation des chirurgiens ? Que ce soit en France ou à l'étranger ?

Pr Yann NGUYEN, ORL : Alors on a des cours qui sont organisés par les fabricants. quels que soient les fabricants, ça c'est le premier mode de formation. Le deuxième, ça va être le fait d'aller tout simplement observer les chirurgiens dans leur bloc opératoire, dans la vie réelle, qui est aussi un excellent exercice pour se rendre compte de tout ce que l'on ne peut pas éventuellement expliquer en congrès sur le processus d'installation, la manipulation au quotidien. Et puis, utiliser le robot, ce n'est pas uniquement l'affaire du robot et du chirurgien, c'est l'affaire de toute une équipe, à la fois des penseuses, des instrumentistes et une organisation, même avec l'équipe d'anesthésie, pour mettre en place le système.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Apprendre à opérer avec le robot, au final, est-ce que c'est long ? Est-ce qu'il y a une courbe d'apprentissage ? Importante quand on est chirurgien autologique débutant, voire expérimenté ?

Pr Yann NGUYEN, ORL : Alors la première chose, c'est d'apprendre tout simplement à déplacer le robot dans l'espace et donc à utiliser l'interface de contrôle suivant les différents robots du marché. Cet exercice, cet apprentissage va durer quelques heures. Il va souvent être encadré par des ingénieurs biomédicaux des sociétés qui fabriquent les robots. Et il va souvent se faire sous la forme d'exercices de petits jeux ou sur des eaux temporaux artificielles. Donc ça, c'est la première étape. La deuxième étape va être d'aller manipuler le robot sur des pièces anatomiques pour s'approcher des conditions réelles, avant d'aller observer un chirurgien l'utiliser au bloc opératoire, comme je l'ai dit précédemment. Et enfin, l'utilisation du robot va se faire de manière progressive. Il va être plus raisonnable de commencer par des gestes simples, des situations qui ne sont pas complexes. Donc, en termes, par exemple, d'implantation cochléaire, réaliser une implantation chez un enfant adolescent ou un adulte pour avoir des espaces anactomiques un peu plus grands, opérer des patients qui n'ont pas de malformations ni du nerf facial, ni de l'oreille interne, et certaines électrodes sont un petit peu plus faciles à implanter que d'autres. Concernant la chirurgie de l'otite chronique, on va pouvoir commencer par des gestes simples comme la pose d'un aérateur transtympanique, avant d'aller réaliser des greffes dites en papillon, en butterfly, pour réparer des petites perforations, avant de se lancer dans des tympanoplasties de type 1, puis des poses de prothèses d'oreilles moyennes, et enfin de la chirurgie de cholestéatomes. Donc c'est une gradation qui finalement est un peu celle de l'autologie en général.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Oui, c'est ça, c'est une formation au fur et à mesure, un peu comme notre formation quand on apprend à opérer des oreilles. Donc, au final, on se dit que le robot, ce n'est pas un gadget, qu'il est là, ça fait quand même plusieurs années qu'il est utilisé quotidiennement au bloc opératoire. Mais c'est quoi le futur du robot ? Qu'est-ce qui est envisagé ? Est-ce qu'on parle beaucoup d'intelligence artificielle ? Est-ce qu'il va y avoir un lien entre le robot et l'intelligence artificielle ? Comment est-ce que tu vois le futur ?

Pr Yann NGUYEN, ORL : Alors, les robots qu'on a aujourd'hui, ne sont pas à proprement parler des robots pour la plupart parce qu'en fait ce sont des télémanipulateurs robotisés, motorisés, des télémanipulateurs motorisés, donc en ce sens ils ne sont pas dotés ni d'autonomie, ni de capacité de réflexion. Ils sont à tout moment pilotés par le chirurgien. Néanmoins ce sont des plateformes qui dès à présent améliorent la qualité du geste chirurgical et qui vont... à très court terme, c'est-à-dire dans les années qui viennent, intégrer des modalités sensorielles qui existent déjà au bloc, mais qu'on va pouvoir fusionner, intégrer dans le robot pour améliorer les capacités d'analyse et de réactivité du robot. On pense par exemple au monitoring du nerf facial, au monitoring de l'audition lors de l'implantation cochléaire, à l'insertion d'images avec ou sans navigation. Et on parle de nouvelles modalités qui sont aujourd'hui non disponibles en pratique clinique, mais qui le sont en recherche. Ça peut être des capteurs d'efforts pour pour aller mesurer des efforts de contact ou des mobilités de chaînes oculaires. Ça peut être des nouvelles modalités d'imagerie, par exemple des modalités par OCT ou par immunofluorescence pour aller voir à travers l'os, étudier les compartiments intracocléaires. Et enfin, c'est toutes les modalités de fusion d'images pour aller voir à travers l'os. Donc ça, c'est le premier élément. Le deuxième élément, comme tu l'as dit, c'est, à terme, d'aller intégrer de l'intelligence artificielle pour analyser toutes ces modalités et tous ces signaux, en fait, qui sont difficiles à intégrer pour un chirurgien à partir du moment où il doit se concentrer sur son geste, sa vision. C'est impossible qu'il puisse regarder une dizaine d'écrans en même temps. On le voit bien, par exemple, pour les pilotes d'avion. Ils ont énormément d'écrans à monitorer en même temps. Et les systèmes de pilotage les plus modernes, en fait, affichent l'ensemble des images dans le casque, sur la visière du pilote, notamment chez les militaires, d'une part. Et d'autre part, une grande partie du pilotage de l'avion est assistée par de l'électronique. Et donc, ça va être aussi la même chose dans la robotique, c'est-à-dire que les robots seront capables d'analyser les signaux plus rapidement que nous et surtout d'analyser des tendances, c'est-à-dire détecter un événement ou une complication avant qu'elle ne survienne, soit pour arrêter un geste, soit pour en informer le chirurgien. L'étape ultime de tout ça, ce serait éventuellement une automatisation, mais sur le plan éthique et réglementaire. Ça pose des questions qui sont beaucoup plus complexes à résoudre en termes de responsabilité, de relations médecin-malade, chirurgien-patient. Et donc, je ne pense pas que ce sera vers cette tendance que l'on ira avant de très nombreuses années. Aujourd'hui, la robotique n'est pas faite pour remplacer le chirurgien. Au contraire, elle est faite pour améliorer la qualité de ses interventions et étendre les indications. Donc, il faut plus le voir comme un outil qui va nous permettre, au contraire, d'opérer plus, d'opérer différemment, de faire des voies d'abord ou des chirurgies qui sont aujourd'hui difficiles à envisager techniquement, manuellement.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Oui, l'objectif, c'est de diminuer les complications et que le bénéfice pour le patient soit au final meilleur. Mais c'est vrai qu'on a l'impression de tendre vers un peu le chirurgien du futur. C'est assez intéressant ce que tu nous dis sur le futur du robot.

Pr Yann NGUYEN, ORL : Le chirurgien du futur sera augmenté.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Exactement. D'une manière ou d'une autre,

Pr Yann NGUYEN, ORL : il bénéficiera d'ensemble d'outils à sa disposition qui décupleront ses capacités sensorielles, sa dextérité ou ses capacités aussi d'analyse et de réflexion.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Il faut que le chirurgien apprenne et accepte d'être augmenté, je pense. Merci beaucoup Yann pour toutes ces informations extrêmement utiles pour les otologistes qui veulent se lancer dans la chirurgie robotique. Je sais que tu voulais me parler d'une autre thématique sur l'oreille du futur et les otologistes du futur.

Pr Yann NGUYEN, ORL : Oui Rizlen, l'oreille du futur, ce n'est pas uniquement la robotique, on en parle beaucoup aujourd'hui. C'est pour ça que je voulais aussi aborder cette thématique sur la deuxième partie de notre podcast qui est la thérapie génique. Puisque tu es une experte de ce domaine, tu étais la bonne personne pour répondre aux questions qu'on va aborder pour cette deuxième partie du podcast. Alors quand on parle de thérapie génique... Il faut qu'on fixe déjà un petit peu le cadre. Ces thérapies géniques s'adressent à la surdité et notamment aux surdités d'origine génétique. Alors rappelle-nous un peu ce qu'est une surdité génétique.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Une surdité génétique, c'est une surdité qui est causée par un dérèglement, une dérégulation d'un gène. Quand on parle de surdité génétique, on parle surtout de ce qu'on appelle les surdités monogéniques, c'est-à-dire que c'est un gène qui est muté, où il y a une anomalie, et ce gène muté va induire un dysfonctionnement de l'oreille, en général l'oreille interne, mais ça peut être aussi le nerf cochléaire qui va dysfonctionner. Ce dysfonctionnement va expliquer la surdité. Le dysfonctionnement à lui seul est suffisant pour expliquer la surdité sans y ajouter de facteurs environnementaux ou d'autres pathologies. Donc la surdité génétique, c'est une surdité qu'on peut expliquer par une mutation sur un gène qui permet de faire fonctionner l'oreille.

Pr Yann NGUYEN, ORL : Alors je suis en consultation, à l'hôpital ou en ville, un patient vient me voir, qu'il soit adulte, enfant, homme, ou femme pour un problème de surdité, à quel moment dois-je éventuellement penser à une surdité d'origine génétique ?

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : C'est une question importante parce que c'est une question qui rentre dans la pratique de toute ORL. Et puis, tu as posé aussi une bonne question dans le sens où tu as parlé de l'enfant mais aussi de l'adulte. Parce que c'est vrai qu'aujourd'hui, quand on parle de surdité génétique, on parle surtout des surdités de l'enfant. On sait que, ça c'est quelque chose qui est très bien connu, 70 à 80% des surdités congénitales, c'est-à-dire des surdités de naissance, sont d'origine génétique. Le reste étant lié à des problèmes environnementaux pendant la grossesse, notamment le CMV, qui est la première infection qui donne une surdité. Mais 70 à 80% sont génétiques, donc c'est quand même énorme. Et donc tous les enfants qui naissent avec une surdité ont, à l'heure actuelle, un bilan génétique, ou en tout cas ont leur propose un bilan génétique. Mais après, sur le reste des surdités, notamment des surdités qui apparaissent dans l'enfance, à l'adolescence ou à un âge adulte jeune, au final, on estime qu'entre 25 et 50% de ces surdités-là sont d'origine génétique. Donc ce n'est pas que des surdités de l'enfant, c'est en fait toute surdité, en général des surdités de perception, qu'on n'arrive pas à expliquer, qui apparaît avant l'âge de 50 ans. Alors, ça c'est de manière globale. Évidemment, il y a des petites choses qui peuvent nous mettre la puce à l'oreille. La première chose, c'est l'âge d'apparition. Si vous avez une surdité qui apparaît à un âge précoce, on s'est donné le cut-off de 50 ans. Donc, à un âge précoce et qu'on n'explique pas, on envoie pour un bilan génétique. Si vous avez dans la famille des surdités qui sont similaires, avec le père ou la mère, les frères et sœurs qui ont pareil, des surdités qui apparaissent aux mêmes âges, qui évoluent à peu près de la même manière, il faut que ça vous mette la puce à l'oreille. Et puis après, il y a des choses un petit peu plus spécifiques, notamment les patients qui font une surdité après une prise d'aminoïdes. On sait tous que les aminoïdes, c'est un traitement autotoxique, mais en fait, il y a une mutation particulière qui prédispose à cette autotoxicité et il y a certains patients qui sont plus à risque que d'autres de faire des surdités après des aminosides. Et puis après, il y a des surdités un petit peu plus complexes, où il y a à la fois l'atteinte de l'oreille avec la surdité, mais aussi d'autres atteintes, notamment des atteintes ophtalmologiques, du diabète, des malformations au niveau du rein, par exemple, ou des malformations au niveau de la face et du cou, des atteintes neurologiques, un goitre qui peut être associé à la surdité. Donc, dès que vous avez des choses que vous n'arrivez pas à comprendre, posez-vous la question, est-ce que j'ai la cause de ma surdité et est-ce que cette surdité pourrait être d'origine génétique ?

Pr Yann NGUYEN, ORL : Alors, j'ai un patient ou un enfant que je vois en consultation. J'ai cette histoire familiale qui n'a pas été jusqu'à présent explorée dans la famille. Je souhaite, par exemple, adresser un jeune patient d'une trentaine d'années. Comment est-ce qu'on prépare le bilan génétique ? Je suis ORL en ville. Est-ce que j'ai des examens à prescrire ? Où est-ce que je l'adresse ? Qu'est-ce que j'explique aux patients pour le préparer ? Dis-moi un petit peu comment organiser les choses pour faire progresser le diagnostic au plus vite.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Oui. Alors, l'avantage, c'est qu'on est en France et que c'est assez bien organisé, dans le sens où il y a des centres de référence qu'on appelle des centres de référence maladies rares et qui sont à peu près partout en France. Donc il y a des centres de référence maladies rares qui organisent un peu l'ensemble. Il y a un centre de référence, c'est l'hôpital Necker en fait, qui coordonne l'ensemble. Il y a des centres qu'on appelle constitutifs qui sont un peu plus impliqués, qui ont une expertise un peu plus importante, qui font aussi de l'enseignement dans ce domaine, de la recherche dans ce domaine. On fait partie, entre autres nous, à la piscicel pétrière de ces centres-là. Et puis après, il y a des centres qu'on appelle des centres de compétences qui ont la compétence de faire le bilan génétique, de discuter du dossier. Il y a des discussions collégiales, en fait, sur le plan national, pour les surdités génétiques. Donc on est quand même assez bien doté en France pour le diagnostic génétique des surdités. Donc en pratique, si vous avez une suspicion, il faut évidemment que le patient ait un audiogramme bien fait avec une audiométrie tonale, une audiométrie vocale. Il faut une imagerie, parce que l'imagerie nous permet de savoir si on a ou non une malformation de l'oreille et donc va nous permettre de nous orienter vers la recherche génétique qui va être demandée. Et puis globalement, c'est à peu près les deux choses qui sont obligatoires. Après, chez l'enfant, on demande plus d'examens parce qu'on va rechercher beaucoup plus les surdités syndromiques, on va essayer de les dépister en amont et donc on va demander en général un bilan ophtalmologique, une échographie rénale, un électrocardiogramme pour avoir un bilan un peu plus complet et rechercher d'autres attentes. Mais le minimum vital, c'est un audiogramme, une imagerie.

Pr Yann NGUYEN, ORL : Alors j'ai vu dans les journaux et j'ai regardé sur internet des informations sur des thérapies géniques avec des résultats qui paraissaient assez spectaculaires. Où est-ce qu'on en est ? Qu'est-ce que tu peux nous dire sur ces thérapies géniques ?

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : C'est sûr que c'est l'avenir les thérapies géniques, les surdités génétiques. On a 150 gènes qui donnent des surdités. Donc c'est énormément de gènes et énormément de cibles possibles pour un traitement. La thérapie génique, déjà, en quoi ça consiste ? C'est un traitement qui va avoir pour objectif de corriger une anomalie génétique de manière ciblée. C'est-à-dire que le but c'est de cibler l'anomalie là où elle est, dans les cellules où il y a le dysfonctionnement. Donc là, on veut traiter l'oreille interne, et on va apporter la thérapie directement au niveau de l'oreille interne. Cette thérapie, elle va être basée sur du matériel génétique. Ce matériel génétique, ça peut être de l'ADN, ou ça peut être de l'ARN, et il va être compactés dans un vecteur. En général, c'est des vecteurs qui sont des virus et qui vont permettre des virus désactivés. Bien sûr, c'est des virus qui ne sont pas pathogènes et qui vont permettre de protéger le matériel génétique et de l'apporter de manière spécifique au niveau des cellules qu'on veut traiter. Et donc, il y a plusieurs façons de traiter. On peut apporter la copie saine d'un gène malade. C'est ce qu'on appelle le remplacement de gène. très utile pour les anomalies génétiques où le gène dysfonctionne totalement. C'est le cas de la majorité des surdités de naissance, en fait. Et puis, il y a d'autres thérapies où on va vouloir corriger. Et ça, c'est un petit peu plus séduisant, dans le sens où on veut aller corriger in situ, directement au niveau de l'ADN, l'anomalie génétique de manière très ciblée. Et pour faire ça, on utilise ce qu'on appelle du CRISPR. C'est une technologie qui s'est développée sur les 15-20 dernières années, pour laquelle Jennifer Doudna et Manuel Charpentier ont eu le prix Nobel en 2020. Et c'est une technologie extrêmement précise qui nous permet d'aller spécifiquement au niveau de l'ADN et de venir corriger des mutations génétiques, pour soit désactiver une mutation qui est pathogène et qui fait ce qu'on appelle un effet dominant négatif, c'est-à-dire qu'elle crée quelque chose de pathogène dans la cellule et il faut désactiver le gène, soit au contraire venir remplacer un nucléotide par un autre pour recréer un gène qui devient fonctionnel alors qu'il ne l'était pas. Donc ça, c'est globalement le principe de la thérapie. Cette thérapie, elle se développe énormément pour les surdités et comme je te l'ai dit, on a beaucoup de cibles à traiter. La cible pour laquelle on a le plus d'avancée, c'est ce qu'on appelle la surdité DFNB9, qui est liée aux mutations du gène de l'autoférine.

Pr Yann NGUYEN, ORL : Alors finalement, on en est où sur le plan de la recherche ? Je sais que tu travaille dans ce domaine. Explique-nous un peu comment tu fais progresser le champ de la recherche pour ces thérapies, comment ça se passe concrètement, où est-ce qu'on en est sur le plan fondamental ou dans les labos, où est-ce qu'on en est sur le plan clinique en France et dans le monde. Fais-nous, donne-nous des explications pour savoir où on en est, puisqu'on en entend parler beaucoup dans les médias, mais on sait que les choses avancent qu'on puisse tous comprendre à quel point on est loin d'un médicament, de traitement, etc.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : On en parle beaucoup parce qu'en effet, il y a eu quand même des grandes avancées sur les dernières années et que là aujourd'hui, on n'est plus au stade de la paillasse, on est déjà en clinique. Dans le monde, il y a plusieurs essais cliniques qui sont en cours pour tester la première thérapie génique de la surdité, qui est la thérapie du gène de l'autoférline. Pour resituer, le gène de l'autoférline, c'est un gène qui donne un dysfonctionnement des cellules ciliées internes et qui est responsable d'une surdité qui s'appelle DFNB9. C'est une surdité qui est toujours une surdité de naissance, qui peut être plus ou moins importante, mais la grosse majorité sont des surdités profondes, bilatérales, congénitales. Donc ça signifie que c'est des surdités qui ne permettent pas le développement du langage derrière et jusqu'à présent... la solution était l'implant cochléaire, qui fonctionne très bien, mais qui reste une réhabilitation auditive et non pas une audition naturelle. Aujourd'hui, on a une thérapie qui est efficace pour ce gène, qui est une thérapie génique. On a prouvé son efficacité au laboratoire, sur des modèles de souris. Donc, c'est des modèles de souris mutées pour le gène de l'autoférline. Et ces souris, en fait, elles n'exprimaient pas ce gène et donc leur cellulité interne ne fonctionnait pas, ne faisait pas le rôle qu'elle faisait de transmettre le signal auditif vers le nerf cochlère. Et on a montré chez ces souris, et donc ça, ça s'est fait au laboratoire, entre autres à l' Institut Reconnect, on a montré que lorsqu'on apportait la copie saine du gène malade, du gène de l'autofarline, ça permettait de restaurer l'audition chez la souris, et de manière définitive, quasiment au stade de la souris sauvage. quasiment au même seuil auditif que la souris sauvage. Saine, non mutée pour le gène de l'autofarline. Et donc, c'est clairement une révolution. Et il faut savoir que c'est une seule injection qui est une injection dans la cochlée directement, qui permet de restaurer l'audition et de manière extrêmement prolongée chez la souris, c'est-à-dire plus d'un an et demi de suivi chez la souris, ce qui est très long chez une souris.

Pr Yann NGUYEN, ORL : Alors tu nous parles d'une injection dans la cochlée, ce n'est pas un geste que l'on fait aujourd'hui en routine chirurgicale ou même en chirurgie tout court. Or, des premiers patients ont été traités. Donc j'imagine que finalement, c'est une nouvelle voie d'abord, c'est une nouvelle technique chirurgicale. Qu'est-ce que tu peux nous dire sur la manière dont on délivre cette thérapie génique chez les patients ?

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Il y a des choses que je peux dire, des choses que je ne peux pas dire, parce qu'évidemment, on est sur des essais cliniques. Derrière, il y a des compagnies pharmaceutiques qui sont en concurrence dans le monde. Il y a une compagnie américaine, il y a une compagnie française. Il y a même deux compagnies américaines, il y a une compagnie française, il y a deux compagnies chinoises. Donc c'est les premiers qui arrivent à avoir des résultats et à montrer que ça fonctionne. Ce que je peux dire, c'est qu'en effet, jusqu'à présent, on n'avait jamais rien injecté dans une cochlée humaine. Mais en revanche, on avait déjà inséré des implants cochléaires. Et donc c'est au final quelque chose qu'on sait faire, aborder la cochlée. et c'est sûr que la voie la plus naturelle pour nous, chirurgiens-odologistes, c'est la voie de la fenêtre ronde, qui est celle qu'on utilise pour l'implantation cochléaire. Donc c'est celle que la majorité des équipes ont choisie pour injecter cette thérapie au niveau de la cochlée chez l'homme. C'est aussi celle qui a été utilisée chez la souris. Chez la souris, on a aussi fait des injections à travers la fenêtre ronde. Et donc, pour reprendre là actuellement où on en est pour cette thérapie DFNB9, on est au stade d' essai clinique pour l'instant avec certains résultats déjà publiés, notamment des équipes chinoises qui ont publié leurs résultats et qui ont publié d'excellents résultats avec des enfants qui retrouvent une audition avec une surdité légère ou une surdité moyenne, mais qui partait d'une surdité profonde. Donc extrêmement encourageant, et surtout qui retrouve une compréhension qu'il n'avait pas du tout. Certains de ces enfants étaient déjà implantés cochléaires de l'autre côté, mais évidemment ils se sont testés sans leur implant, et on se rend compte qu'avec la thérapie, ça leur permet de retrouver du côté de l'oreille injectée, une audition et une compréhension qui est plutôt très bonne.

Pr Yann NGUYEN, ORL : Alors on parle du gène OTOF, mais finalement c'est un gène sur les 150 gènes de surdité. D'autres thérapies sont en cours de développement. Quels sont les plans pour le futur ? Qu'est-ce qui freine le développement des autres thérapies ? Quels sont les enjeux pour traiter toutes les thérapies géniques ? Toutes les surdités génétiques, je veux dire.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Il y a plus d'une trentaine de gènes qui ont déjà été étudiés pour développer une thérapie. Là, évidemment, je parle dans un contexte préclinique, sur des modèles, c'est toujours des modèles de souris, parce que le modèle de souris, c'est le modèle le plus facile à utiliser sur le plan de la génétique. Et donc, c'est des souris modèles de la surdité qui ont la mutation causale et pour lesquels on va essayer de développer une thérapie. Et donc, il y a plus d'une trentaine de gènes pour lesquels on a déjà des résultats. Certains qui sont extrêmement encourageants, d'autres qui sont mitigés. C'est sûr que la principale cible de beaucoup d'équipes dans le monde actuellement, c'est le gène GJB2, c'est le gène de la connexine 26, parce que c'est à peu près 30% des surdités de naissance, la connexine 26. Donc évidemment, ... c'est celui qu'on a envie de pouvoir traiter. Ce n'est pas le plus facile à traiter, parce que déjà, tout simplement, la souris et l'homme n'ont pas la même fonction de la connexine 26, et que si on fait un modèle dans lequel on va rendre la connexine 26 dysfonctionnelle chez la souris, c'est létal. La souris ne va pas naître, en fait, parce qu'elle ne se développe pas in utero. et c'est létal. Donc, c'est déjà un premier défi. Il a fallu essayer de trouver d'autres modèles de souris, etc. Au final, ce qu'on se rend compte là, aujourd'hui, c'est que il y a quand même... Il y a des résultats qui sont assez prometteurs pour la connexine 26 chez la souris. Il y a plusieurs équipes qui ont montré des résultats prometteurs dans leur modèle et il y a plusieurs équipes qui sont en train de travailler à l'établissement d'un essai clinique. Donc peut-être que dans les années à venir, de 5 ans, peut-être un peu plus, peut-être qu'on aura des premiers essais cliniques pour la surdité liée à la connexine 26.

Pr Yann NGUYEN, ORL : Donc finalement, là on parle de patients qui ont une surdité sévère à profonde. Donc dans ce monde de la surdité profonde, on va avoir une cohabitation entre des patients qui vont être éligibles pour une thérapie génique, d'autres qui vont plutôt avoir besoin d'un implant. Comment est-ce que tu vois l'articulation de ces technologies pour les patients dans le futur ?

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Alors... C'est sûr que la thérapie génique, c'est la seule thérapie qui permet vraiment de traiter la maladie. L'implant, c'est super, ça fonctionne très bien, mais ça réhabilite, ça ne traite pas, c'est pas une thérapie curative. Et donc, si on peut avoir le choix entre les deux, le choix, évidemment, va se porter sur la thérapie génique, si celle-ci est efficace. Et donc, il faut, pour ça, prouver qu'elle est efficace pour chacun des gènes. et des fois pour chacune des mutations. Parce que pour les thérapies par remplacement de gènes, on apporte le gène. Et donc ça va traiter toutes les anomalies liées à ce gène. Mais lorsqu'on a besoin de corriger la mutation, là c'est beaucoup plus compliqué, parce qu'il va falloir spécifiquement à la mutation créer la thérapie. Et il faut savoir que sur un gène muté, on peut avoir une centaine de mutations différentes. Donc ça signifie des thérapies extrêmement ciblées qui sont ciblées à la mutation du patient. Donc c'est le futur, c'est ce qui va se passer dans les prochaines années. Mais je pense qu'à partir du moment où on aura une thérapie de disponible, la thérapie sera préférée en première intention, avec toujours la possibilité d'implanter si on n'a pas d'efficacité de la thérapie ou si on a un souci lié à la chirurgie, lié à l'injection. ça reste quelque chose qui est quand même très délicat et puis et puis après il y aura certaines surdités pour lesquelles on ne pourra pas développer de thérapie suffisamment efficace notamment les surdités qui sont liées à des anomalies de développement de l'oreille l'oreille elle se développe in utero, on entend déjà au deuxième trimestre de grossesse et donc pour toutes les anomalies qui arrivent avant la naissance et qui vont ... endommager l'oreille de manière importante, malheureusement, on ne pourra pas les traiter par thérapie. On arrivera sur un organe qui est trop... par thérapie génique. On arrivera sur un organe qui est trop...

Pr Yann NGUYEN, ORL : Trop complexe à réparer, en fait. Trop complexe à réparer. On ne pourra pas créer de nouveau une oreille.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Exactement. On arrivera sur un organe trop dégénéré, trop dégénératif, avec peut-être pas de cellules cibles, avec peut-être un nerf qui n'est pas fonctionnel derrière. Donc voilà, probablement des choses qu'on ne pourra pas traiter avec la thérapie génique et pour lesquelles on aura tout de même besoin de l' implant cochléaire. Et puis il y a certains cas où on pourra peut-être même associer les deux. Il y a certains cas où on peut traiter la surdité par l'implant cochléaire et peut-être le déficit vestibulaire par la thérapie, parce qu'on s'est rendu compte, notamment dans les syndromes du Cher, qui donne... les syndromes du Cher qui donnent une surdité de naissance et un problème d'équilibre de naissance, associé en plus à un problème visuel qui apparaît après la naissance, au cours de l'enfance ou de l'adolescence, on s'est rendu compte, dans ces pathologies-là, que le vestibule était beaucoup plus facile à traiter que la cochlée, répondait beaucoup mieux, et qu'on avait un rétablissement de la fonction vestibulaire qui était bien meilleur que le rétablissement de la fonction auditive. Donc on pourrait imaginer des cas où le patient est implanté cochléaire et en même temps on fait l'injection de la thérapie pour traiter sa fonction vestibulaire. Tout est possible.

Pr Yann NGUYEN, ORL : Tu nous l'as dit tout à l'heure, les surdités génétiques entraînent un déficit qui est variable en termes de profondeur de perte auditive. Penses-tu qu'à terme, on pourra... traité avec des thérapies géniques, des surdités légères, modérées, sévères, finalement, des surdités qui ne nécessitent pas un implant cochlère. Et dans ce cas-là... Quels vont être les enjeux par rapport à cela ?

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Alors ça, c'est quelque chose qui est envisagé, notamment pour une surdité qui s'appelle la surdité DFNB16, qui est liée à la mutation de la stéréociline et qui donne une surdité moyenne, au maximum 60 décibels de perte. Et pour laquelle, en plus, cette surdité-là, l'appareillage fonctionne plutôt très bien. Mais quand on parle aux patients... et qu'on leur parle de thérapie génique, ils sont quand même intéressés. Donc je pense que pour ce type de surdité, ça dépendra vraiment beaucoup de la voie d'administration et des traumatismes qu'on fait à l'oreille interne lorsqu'on fait une injection de thérapie génique. Si on arrive à faire une thérapie sans abîmer l'oreille interne, sans qu'il y ait d'effet toxique du vecteur viral, sans qu'à long terme... on se rend compte qu'il y ait un effet secondaire délétère, c'est quelque chose qui peut être envisageable, de traiter des surdités moyennes, des surdités sévères, pour lesquelles on n'est pas encore au stade de l'indication d'un plan cochlère.

Pr Yann NGUYEN, ORL : Merci Ghizlene, je crois que tu nous as apporté beaucoup d'informations et de connaissances sur ce domaine en pleine expansion et qui clairement rentre dans la thématique de l' oreille du futur.

Dr Ghizlene LAHLOU, ORL : Merci beaucoup Yann. Au revoir à tous. Au revoir.